合肥醫(yī)藥廠制劑車間潔凈廠房設計驗收方案
來源：www.onre.cn 作者：空氣好凈化
發(fā)布時間:2021-08-12 09:04:07點擊:次
合肥醫(yī)藥廠制劑車間潔凈廠房主要是藥品生產過程有直接聯(lián)系的HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)、工藝氣體過濾系統(tǒng)、消防系統(tǒng)、臭氧消毒系統(tǒng)。新建制劑廠房各系統(tǒng)安裝均按相關規(guī)范要求進行。
一、制劑車間潔凈廠房總體布局設計
1、口服固體制劑生產車間廠房在鍋爐房的上風口處，主要系統(tǒng)包括空調機房、制水站、空壓機房、配電室等。
2、口服固體制劑生產車間車間內部墻體及吊頂均為彩鋼結構，用中性密封膠密封縫隙；不銹鋼圓弧進行銜接和密封，一般生產區(qū)全部為水磨石地面，凈化區(qū)域為綠色環(huán)保環(huán)氧樹脂自流平地坪。門框和密封窗框均采用異形鋁材，潔凈區(qū)安全門為正面玻璃—臨時破開結構，在明顯位置設有破門工具。主要管道設置于技術夾層，并對連接部位進行密封。
3、口服固體制劑生產車間潔凈廠房結構圍護、隔斷均為δ＝50mm巖棉夾芯彩鋼板，頂面與墻面、圍護墻上下角、地面與圍護墻面之間的夾角均為R50鋁合金弧形連接，對角為三維角結構，玻璃與夾芯彩鋼板之間過度為圓坡形，易于清潔。
4、口服固體制劑潔凈區(qū)應包括：物料傳遞室、原輔料暫存室、粉碎室、稱量備料室及前室、制粒干燥室、研磨熱融室、擠出滾圓室、總混室、壓片室、膠囊充填室、流、中轉站、鋁塑包裝室、塑瓶包裝間、潔具室、器具清洗室、器具存放室、IPC室、廢棄物傳遞室以及人員洗手消毒、手消毒，潔凈級別設置為D級。
5、根據新版GMP（2010年修訂）要求，潔凈區(qū)凈化送風采用頂送下側回風形式；粉碎室、制粒干燥室、總混室、稱量備料室等相對負壓房間采用側墻直排。潔凈區(qū)送風終端均采用高效過濾，回風口為可拆洗鋁合金百頁窗（過濾層為紗網無紡布），回風口底邊距地面200mm，送風系統(tǒng)管道采用優(yōu)質鍍鋅板制作，回風采用角柱形豎井回風，對直排管道加裝止回閥。
6、不同等級的潔凈室之間的壓差大于10Pa，潔凈室與外環(huán)境壓差大于10Pa，并裝有微壓差計。為保證車間空調系統(tǒng)的正常使用，空調送風系統(tǒng)設置有自動故障報警系統(tǒng)。
7、配電系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)及物料系統(tǒng)走技術夾層，車間垂直管路供給。潔凈區(qū)物料供給管道全部采用304不銹鋼材質，夾層與潔凈區(qū)之間管道按要求進行密封，并注塑進行密封保護，以實施有效的隔離。潔凈區(qū)地漏全部用水封式地漏。
8、為了保證生產車間的消防安全，車間設有安全防火煙感自動報警系統(tǒng)，并配置有消防栓和滅火器，及自動抽煙系統(tǒng)。一般生產區(qū)配備的干粉滅火器，潔凈區(qū)配備的氣體滅火器。
9、由于產品生產對潔凈室的環(huán)境溫度和相對濕度沒有特殊的要求，因此對潔凈區(qū)的溫濕度進行整體的控制，系統(tǒng)送風和回風均設置有溫濕度顯示儀，有效的控制送風溫濕度，和監(jiān)控回風溫濕度，便于對車間潔凈區(qū)溫濕度進行整體的控制和調整。
10、車間設有壓縮空氣系統(tǒng)用于藥品生產和啟動氣動閥門開關等，直接接觸藥品生產的壓縮空氣經除油、除水、除菌三級過濾，三級過濾后的壓縮空氣管道全部采用316L的不銹鋼材質制作。
11、車間人流、物流分開設置，進入潔凈區(qū)的人流通道、物流通道不產生交叉污染，人員凈化更及后進入潔凈區(qū)，物料外清后，經物料傳送室進入潔凈區(qū)。
二、制劑凈化車間廠房確認目的
確認制劑凈化車間廠房及設施設計及建設符合《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB50457-2008）規(guī)范要求，空氣凈化系統(tǒng)設計、安裝符合《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂）要求，能夠正常運行，各項性能指標符合設計要求，確保制劑車間空氣凈化系統(tǒng)符合規(guī)范要求。主要依據如下：
1、《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂）；
2、空調凈化系統(tǒng)操作及設備說明書等技術資料；
3、《藥品生產確認指南》（2003）；
4、《新版GMP實施指南》；
5、《確認管理規(guī)程》；
6、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室懸浮粒子檢測方法》（GB/T16292-2010）；
7、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌測試方法》（GB/T16293-2010）；
8、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）；
9、《潔凈室及相關受控環(huán)境國際標準》（ISO14644.1～7）；
10、《建筑給水排水設計規(guī)范》（GB50015-2003）；
11、《建筑滅火器配制設計規(guī)范》（GB50140-2005）；
12、《建筑設計防火規(guī)范》（GB50016-2006）；
13、《建筑地面設計規(guī)范》（GB50037-2002）；
14、《砌體結構設計規(guī)范》（GB50003-2001）；
15、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB50457-2008）；
16、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB50591-2010）。
三、確認內容
1、依據《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB50591-2010）確認廠房及設施符合醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB50457-2008）要求，確定制劑廠房及設施與空調凈化系統(tǒng)的技術指標及其設計要求符合設計要求，確認系統(tǒng)材質和質量符合預定要求及GMP規(guī)范的要求，系統(tǒng)的設計標準能滿足制劑車間潔凈度的要求。
2、制劑車間潔凈廠房及設施是保證空調凈化系統(tǒng)完整實現(xiàn)的基礎與平臺，消防設施是安全生產的保證，空調凈化系統(tǒng)是保障生產潔凈環(huán)境的關鍵設施。凈化工程有限公司按《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010修訂）的標準和雙方確定的工藝布局進行設計、制造、安裝空調凈化系統(tǒng)。空調凈化系統(tǒng)設有冷水機組、涼水塔、組合式空調機組、送回風管道、高效風口、回風口、新風口。管道系統(tǒng)有消聲器、防火閥、風量調節(jié)閥。
3、性能確認內容：潔凈室（區(qū)）換氣次數(shù)、溫濕度、壓差、懸浮粒子、沉降菌、浮游菌、高效過濾器的風速、風量、噪聲、照度。高效送風口風速及換氣次數(shù)測試。
4、高效送風口測試目的：是通過風速的測試計算各房間實際風量，再根據各房間實際風量和體積計算出換氣次數(shù)，證明系統(tǒng)的換氣次數(shù)符合潔凈區(qū)設計要求。若有偏差，應調節(jié)相應的風閥使系統(tǒng)符合設計標準要求。
5、智能風速計測試方法：按下圖指示位置在15分鐘內對準高效送風口過濾器下迎氣流方向測試5點風速，計算平均風速。可據風口形狀、大小來設計測風點數(shù)。
6、標準：潔凈級別在C級或D萬級的風口測試風量與設計風量之差應在設計風量的±15%內（換氣次數(shù)：D級（≥18次/h）、C級（≥25次/h）、A級單向層流應均勻送風，風速為0.36～0.54m/s（指導值）（A級只測風速）。
7、房間靜壓差測試:測試儀器為壓差計，壓差應在風量測試之后進行，并應從平面上最里面的房間依次向外測試。測量前應將所有的門都關閉，測量時不允許有人穿越房間。標準為生產運行時，保證空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間靜壓差應大于10帕；潔凈室（區(qū)）與室外大氣靜壓差應大于10帕；同一空氣潔凈級別的相鄰房間之間靜壓差應大于10帕生產結束后，保證空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間靜壓差應大于5帕；潔凈室（區(qū)）與室外大氣靜壓差應大于5帕；同一空氣潔凈級別的相鄰房間之間靜壓差應大于2帕。
8、房間溫濕度測試：測試儀器為溫濕度計，主要于空調凈化系統(tǒng)運行1小時后，用溫濕度壓差測試儀分別測試各房間溫度和濕度，共測3天進行，每天測一次，并記錄每次測試結果。要求溫、濕度測試應在風量風壓調整后進行。測點應放在潔凈室有代表性的工作區(qū)或潔凈室中心。標準為溫度：18～26℃；相對濕度：45～65%。
9、為使藥品生產環(huán)境達到規(guī)定空氣凈化級別要求，需對潔凈區(qū)空氣做滅菌處理，我們現(xiàn)采用的方法為臭氧滅菌處理。根據GMP要求必須對滅菌效果進行檢測并確認。臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩(wěn)定，很快自行分解成氧（O2）和單個氧原子（O），后者具有很強的活性，對細菌有極強的氧化作用，臭氧氧化分解了細菌內部氧化葡萄糖所必需的酸，從而破壞其細胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會自行重新組合成為普氧分子（O2），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對各種細菌有較強的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效。
臭氧濃度的測試方法：擬定在臭氧發(fā)生器開啟20分鐘后，每隔10分鐘檢測人員進入具有代表性的潔凈房間，用臭氧氣體檢測儀測試室內臭氧濃度；根據衛(wèi)生部《消毒技術規(guī)范》記載，臭氧對空氣中的微生物有明顯的殺滅作用，采用20mg/m3濃度的臭氧，作用30分鐘，對自然菌的殺滅率達到90%以上。
通過公式計算，該潔凈區(qū)臭氧達到消毒濃度時需要約12.6分鐘，即可達到殺滅沉降菌所需臭氧濃度，為確保消毒效果，將臭氧消毒時間暫定為20分鐘。可接受的標準：時間：開機20分鐘后。保持運行30分鐘。標準：凈化區(qū)臭氧濃度≥10ppm。
10、潔凈度級別相符認定條件：在靜態(tài)情況下，對制劑生產車間進行功能間潔凈度的相符性級別認定。認定標準為ISO14644-1。
相符性認定辦法及依據ISO14644-1，對潔凈區(qū)懸浮粒子進行測試，依據測試結果，對潔凈度級別相符性認定，確認潔凈區(qū)級別符合設計要求。D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 8。在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0um懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。測試儀器為塵埃粒子計數(shù)器；測試部位為空調凈化系統(tǒng)送風口、各級潔凈室。
相符性認定辦法及依據ISO14644-1，對潔凈區(qū)懸浮粒子進行測試，依據測試結果，對潔凈度級別相符性認定，確認潔凈區(qū)級別符合設計要求。D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 8。在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0um懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應當采用等動力學的取樣頭。測試儀器為塵埃粒子計數(shù)器；測試部位為空調凈化系統(tǒng)送風口、各級潔凈室。
測試步驟：要在潔凈室（區(qū)）凈化空氣系統(tǒng)已處于正常運行狀態(tài)，潔凈室（區(qū)）應沒有生產人員的情況下進行測試。按照塵埃粒子計數(shù)器標準操作規(guī)程測量大于等于0.5um、大于等于5um粒子濃度。測量是靜態(tài)測試，要在HVAC系統(tǒng)至少運行30分鐘后開始采樣，按照少量采樣點數(shù)在房間內均勻分布，總采樣次數(shù)不得少于3次。
11、采樣點一般在離地面0.8m高度水平面上均勻布置，特殊情況下，可以就近選擇，但原則上要避開回風口。采樣點多于5點時，也可以在離地平0.8m～1.5m高度的區(qū)域內分層布置，但每層不少于5點。
采樣次數(shù)的限定對于任何小潔凈室或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。
12、潔凈度靜態(tài)測試：在生產操作全部結束以后，全部操作人員撤出生產現(xiàn)場，經20分鐘的自凈后，進行空氣懸浮粒子的靜態(tài)檢測，并確定警戒限和糾偏限（分別暫定為法定標準的50%及80%）。制劑車間的潔凈級別為D級，在靜態(tài)情況下，靜態(tài)的標準為：
各潔凈室沉降菌測試目的是確認空調凈化系統(tǒng)的環(huán)境能夠達到要求，并確定沉降菌的警戒限度和糾偏限度（分別暫定為法定標準的50%及80%）。主要測試方法為《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）；取樣部位各潔凈室房間。取樣器具為培養(yǎng)皿（Φ90mm×15mm）；取樣步驟及方法在HVAC系統(tǒng)至少運行30分鐘，房間的溫濕度及相對壓差達到要求后，方可進行沉降菌測試。用培養(yǎng)皿（Φ90mm×15mm）和瓊脂培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，在采樣點放置，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基暴露時間可以少于4小時，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃條件下培養(yǎng)48小時后計數(shù)。（采樣點數(shù)目同懸浮粒子）
13、各潔凈室浮游菌測試目的是確認空調凈化系統(tǒng)的環(huán)境能夠達到要求，并確定浮游菌的警戒限和糾偏限（分別暫定為法定標準的50%及80%）。測試依據《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌測試方法》（GB/T16293-2010）；取樣部位各潔凈室房間。取樣器具為Φ90mm玻璃平皿。取樣步驟在HVAC系統(tǒng)至少運行30分鐘，房間的溫濕度及相對壓差達到要求后，方可進行浮游菌菌測試。用Φ90mm玻璃平皿和大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）進行培養(yǎng)，在采樣點放置，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基表面顯露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃條件下培養(yǎng)48小時后計數(shù)。采樣點的位置及采樣點的數(shù)量可以同懸浮粒子測試要求。（采樣點數(shù)目同懸浮粒子）每個采樣點取樣一次。（每個采樣點一般只采樣一次）
14、各潔凈室噪聲、照度測試采用=噪聲監(jiān)測儀和照度計；通過用噪聲監(jiān)測儀及照度計在各主要功能房間進行測試。標準為噪聲：≤75dB；照度：主要工作室照度應不低于300勒克斯，其他房間應不低于150勒克斯。
采樣次數(shù)的限定對于任何小潔凈室或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。 12、潔凈度靜態(tài)測試：在生產操作全部結束以后，全部操作人員撤出生產現(xiàn)場，經20分鐘的自凈后，進行空氣懸浮粒子的靜態(tài)檢測，并確定警戒限和糾偏限（分別暫定為法定標準的50%及80%）。制劑車間的潔凈級別為D級，在靜態(tài)情況下，靜態(tài)的標準為： 各潔凈室沉降菌測試目的是確認空調凈化系統(tǒng)的環(huán)境能夠達到要求，并確定沉降菌的警戒限度和糾偏限度（分別暫定為法定標準的50%及80%）。主要測試方法為《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法》（GB/T16294-2010）；取樣部位各潔凈室房間。取樣器具為培養(yǎng)皿（Φ90mm×15mm）；取樣步驟及方法在HVAC系統(tǒng)至少運行30分鐘，房間的溫濕度及相對壓差達到要求后，方可進行沉降菌測試。用培養(yǎng)皿（Φ90mm×15mm）和瓊脂培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，在采樣點放置，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基暴露時間可以少于4小時，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃條件下培養(yǎng)48小時后計數(shù)。（采樣點數(shù)目同懸浮粒子） 13、各潔凈室浮游菌測試目的是確認空調凈化系統(tǒng)的環(huán)境能夠達到要求，并確定浮游菌的警戒限和糾偏限（分別暫定為法定標準的50%及80%）。測試依據《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌測試方法》（GB/T16293-2010）；取樣部位各潔凈室房間。取樣器具為Φ90mm玻璃平皿。取樣步驟在HVAC系統(tǒng)至少運行30分鐘，房間的溫濕度及相對壓差達到要求后，方可進行浮游菌菌測試。用Φ90mm玻璃平皿和大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）進行培養(yǎng)，在采樣點放置，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基表面顯露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃條件下培養(yǎng)48小時后計數(shù)。采樣點的位置及采樣點的數(shù)量可以同懸浮粒子測試要求。（采樣點數(shù)目同懸浮粒子）每個采樣點取樣一次。（每個采樣點一般只采樣一次） 14、各潔凈室噪聲、照度測試采用=噪聲監(jiān)測儀和照度計；通過用噪聲監(jiān)測儀及照度計在各主要功能房間進行測試。標準為噪聲：≤75dB；照度：主要工作室照度應不低于300勒克斯，其他房間應不低于150勒克斯。
15、異常情況處理：系統(tǒng)運行確認過程中，應嚴格按照各標準操作程序、維護保養(yǎng)程序、設計要求進行操作和判定。出現(xiàn)個別項目不符合標準的結果時，應按下列程序進行處理：潔凈室空氣環(huán)境監(jiān)測出現(xiàn)個別房間個別指標不合格的則應重新取樣一次，檢測不合格的指標；其它運行確認項目不符合要求時，應重新調試或請供應商現(xiàn)場調試；若屬設備方面的原因，必要時報確認小組，調整設備運行參數(shù)或對設備進行處理。
監(jiān)測依據：《潔凈監(jiān)測管理規(guī)程》（JH-GL-ZL-034-ROO）；《潔凈區(qū)沉降菌檢測操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-130-ROO）；《潔凈區(qū)浮游菌檢測操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-146-ROO）；《潔凈區(qū)塵埃粒子檢測操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-131-ROO）；《潔凈區(qū)風速、風量、換氣次數(shù)測試操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-209-ROO）。
監(jiān)測依據：《潔凈監(jiān)測管理規(guī)程》（JH-GL-ZL-034-ROO）；《潔凈區(qū)沉降菌檢測操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-130-ROO）；《潔凈區(qū)浮游菌檢測操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-146-ROO）；《潔凈區(qū)塵埃粒子檢測操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-131-ROO）；《潔凈區(qū)風速、風量、換氣次數(shù)測試操作規(guī)程》（JH-CZ-ZL-209-ROO）。
16、偏差處理：在執(zhí)行本方案過程中發(fā)生任何偏差均應有文件記錄，并將所有偏差情況描述清楚，并列出偏差糾正結果，說明引起偏差的原因。實施責任人應保證結論正確無誤。確認小組應對本系統(tǒng)中所有偏差與糾正予以審核、認可。
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